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包裝系統密封性,又稱(chēng)容器密封完整性,是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進(jìn)入,保證藥品持續符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統密封性檢查,或稱(chēng)為容器密封完整性檢查,是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(包括理化或微生物檢測方法),一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
注射劑包裝系統的泄漏類(lèi)型主要包括:1)微生物的侵入;2)藥品逸出或外部液體/固體的侵入;3)頂空氣體含量改變,例如,頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗證。如方法靈敏度無(wú)法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰法)進(jìn)行密封性研究,對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類(lèi)、菌液濃度、培養基種類(lèi)和暴露時(shí)間等。
確定包裝系統的最大允許泄漏限度通?;诳茖W(xué)和風(fēng)險,應綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明,剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙,液體泄漏的風(fēng)險很??;而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險。對于無(wú)需維持頂空氣體的剛性包裝,可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值,相當于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙,選擇這個(gè)保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險的微生物侵入或液體泄漏,可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰研究。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類(lèi)。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:
類(lèi)別 | 檢測方法 | 一般適用范圍 | 文獻報道檢測限級別 | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰法(浸入或氣溶膠法) | 包裝必須能夠承受浸沒(méi)條件,可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng),且可用于培養基灌裝;常用于包裝密封性驗證。 | 4級 | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒(méi),可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng)。主要適用于液體制劑。 | 4級 | 定性或定量 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產(chǎn)品具有一定導電性,而包裝組件相對不導電,且產(chǎn)品不易燃 | 3級 | 定量 |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 |
a參考國內外相關(guān)指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據,對應關(guān)系在理論上是大致相當,而非絕對。具體數值會(huì )隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
文獻報道檢測限級別 | 氣體泄漏率(std·cm3/s) | 泄漏孔徑尺寸(μm) |
1級 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級 | > 0.36 | > 50.0 |
負壓法 | 正壓法 | 真空衰減法 | |
將試樣放水中,抽真空后通過(guò)對測試物上有無(wú)氣泡冒出,或者真空還原后色水是否進(jìn)入測試物來(lái)判斷是否泄露 | 在被測物上打孔,向其中沖入氣體,并放入水中,通過(guò)觀(guān)察保壓過(guò)程中是否有氣泡冒出觀(guān)察是否有泄露點(diǎn)。 | 將試樣放入標準測試腔,通過(guò)抽真空后壓力變化與標準樣壓力變化曲線(xiàn)重合性進(jìn)行判斷。 | |
優(yōu)點(diǎn) | 結果可見(jiàn) 使用廣泛 行業(yè)接受度高 | 成本低 行業(yè)接受度高 | 測試便捷快速 可溯源 可重復 無(wú)損檢測 人為因素小 靈敏度高 定量測試 |
缺點(diǎn) | 破壞性測試 主觀(guān)因素,易誤判 靈敏度低,難以判斷微孔 | 破壞性測試 測試時(shí)間長(cháng),不具備可操作性 無(wú)法判斷微孔泄露 | 儀器成本高 |
總結 | 真空法是常用檢驗密封性的方法,據研究證明,雖然水分子在遇到5um的漏孔時(shí)能穿過(guò),但是在實(shí)際檢測中會(huì )發(fā)現,如果遇到5um的微孔時(shí),人員很難觀(guān)察到液體的滲入,從而產(chǎn)生誤判。而且經(jīng)過(guò)此密封測試后樣品無(wú)法再次使用。一般測試≥20um的漏孔比較適合 | 每個(gè)式樣進(jìn)行破壞性實(shí)驗,只能進(jìn)行前期的研究用,不適用于產(chǎn)品出廠(chǎng)檢驗。 | 雖然真空衰減法檢漏儀造價(jià)高,但是是目前比較有效、比較直觀(guān)、比較高效的檢漏法。而且樣品經(jīng)過(guò)檢驗后并不會(huì )受到污染,可正常使用。最小可測的2um漏孔 |
LEAK-M真空衰減法微泄露密封性測試儀
■測試原理
主機連接一個(gè)真空衰減腔,將試樣放入此測試腔內抽真空,試樣內外有壓差,氣體通過(guò)漏孔進(jìn)入真空衰減腔和主機,主機利用壓力傳感器和差壓傳感器監測測試腔內的真空度變化,通過(guò)真空度變化量來(lái)判斷試樣是否合格。
LEAK-02微生物挑戰法密封測試儀
■測試原理
微生物挑戰法,又叫微生物侵入試驗法,是一種較為常見(jiàn)的密封完整性測試方法,通常與模擬灌裝同時(shí)進(jìn)行。通過(guò)按照模擬灌裝驗證方案進(jìn)行培養基模擬灌裝,然后進(jìn)行壓塞軋蓋后,目檢合格,經(jīng)已驗證的滅菌柜滅菌后,將容器密封面浸入到高濃度的菌液中,使樣品容器內的培養基充分接觸封口內表面,樣品的頸部及封口的外表面應浸泡在菌懸液中,浸泡一定時(shí)間后取出,定期培養后檢查是否有微生物侵入,以確定容器密封系統的完整性。同時(shí),需要做陽(yáng)性對照試驗,確認培養基的促生長(cháng)能力。
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